Mitokondrilerin Yeni Rolü: Hücresel Stresin Gözlemcileri
Mitokondriler, neredeyse tüm ökaryotik hücrelerde bulunan ve enerji üreten önemli organellerdir. Bilimfili’nde yer alan bir habere göre, Salk Institute araştırmacıları mitokondrilerin yeni bir işlevini keşfetti. Bu çalışmaya göre, mitokondriler, bünyelerinde barındırdıkları moleküler alarmlar sayesinde, kemoterapi gibi kimyasal maddelere veya hücresel strese maruz kaldıklarında tepki verebiliyorlar. Araştırmanın sonuçları, geçtiğimiz Aralık ayında Nature Metabolism dergisinde yayımlandı ve bu bulgular, kemoterapiye direnç geliştiren tümörlerin bu direnci aşmamıza yönelik yeni yollar açabileceğini gösteriyor.
Salk araştırmacılarından Gerald Shadel, mitokondrilerin DNA stresini algılayarak tepki verme konusunda ilk savunma hattını oluşturduğunu belirtiyor. Bu mekanizma sayesinde mitokondriler, hücrenin diğer organellerine ve mekanizmalarına bir tehdit altında olduklarını bildiriyorlar. Normal şartlarda, bir hücrenin işlevlerini yerine getirmek için kullandığı temel DNA, çekirdek DNA’sıdır. Bu DNA, anne ve babadan kalıtım yoluyla gelen kromozom çiftleri şeklinde bulunur. Öte yandan, mitokondriler kendi sirküler DNA’larını, yani mitokondriyal DNA (mtDNA) bulundurmaktadır. Bu DNA, yalnızca yumurta hücresi aracılığıyla anneden yavruya geçer. Her büyük ökaryotik hücrenin yüzlerce hatta binlerce mitokondri barındırdığı düşünüldüğünde, mtDNA’nın DNA stresine karşı ürettiği tepkilerin boyutu daha iyi anlaşılabilir.
Shadel’in Moleküler ve Hücre Büyüyü Laboratuvarı’ndaki araştırma ekibi, daha önce hücrelerin uygun şekilde barındırmadıkları mtDNA’ya karşı virüsler gibi tepki verdiklerini tespit etmişti. Bu tür durumlarda hücreler, hasarlı DNA’ları mitokondrilerden atarak hücresel savunma ve bağışıklık sistemini uyaran tepkiler geliştiriyorlar.
Yeni çalışmada, Shadel ve ekibi hasarlı mtDNA’nın hücre sitoplazmasına salınmasının ardından aktive olan moleküler yolları daha detaylı araştırdı. İnterferon uyarımlı genler (ISGs) olarak bilinen bir gen grubu mercek altına alındı ve bu grubun normalde virüslerin varlığında aktive olduğu, ancak DNA’ya zarar veren kemoterapi ilaçlarına karşı direnç geliştiren kanser hücrelerinde de aktive olduğu gözlemlendi. Doksirubisin gibi kemoterapi ilaçları, kanserli hücreleri yok etmek için çekirdek DNA’sını hedef alırken, bu çalışma ilacın aynı zamanda mtDNA’ya zarar verdiğini ve mitokondriden dışarı salınmasına sebep olduğunu ortaya koyuyor. Bu süreç, daha sonra ISG’leri aktive ediyor. Bu ISG alt grubu, DNA’nın dışarıdan gelecek hasarlara karşı korunmasında önemli bir rol oynuyor ve böylece kemoterapiye karşı direnç gelişimini sağlıyor.
Araştırmacılar, DNA stresini melanom kanser hücrelerine uyguladıklarında, hücrelerin doksirubisine karşı çok daha dirençli hale geldiğini gözlemlediler. Hatta in vivo olarak farelere uygulandığında, daha yüksek seviyede ISG ekspresyonu ile karşılaştılar. Yukarıdaki görselde, kırmızı renkteki mitokondrilerden çıkan beyaz mitokondriyal DNA’lar durumu açıkça ortaya koyuyor. Mavi renkte ise hücre çekirdekleri görünmektedir.
Shadel’in görüşüne göre, çok sayıda mtDNA’nın varlığı, fakat bunların koruyucu moleküler mekanizmalarının az olması, bu DNA’nın stres durumlarına karşı daha hassas sensörler gibi çalışmasına sebep olabilir. Normal koşullarda mtDNA’ların bu mekanizmalarının sağlıklı olduğu aşikardır; ancak kanser hücrelerinin de aynı mekanizmaya sahip olması ve kanserli DNA barındıran hücreleri koruması, tedavi süreçlerini zorlaştırmaktadır.
Kanser tedavileri ve kemoterapinin etkinliğini artırma konusunda yeni bir döneme girdiğimizi belirten araştırmacılar, mitokondriyal DNA’ya hasar verilmesi ve savunma mekanizmalarının (ISG’lerin) aktivasyonunun azaltılması veya engellenmesi durumunda, kemoterapi direncinin azaltılabileceğini, kanserin daha kolay yenilebileceğini ve daha etkili tedavi süreçlerinin tasarlanabileceğini vurguluyor.
Kaynak ve İleri Okuma:
- Salk Institute Salk News Website, Mitochondria are the “canary in the coal mine” for cellular stress, 13 Aralık 2019, https://www.salk.edu/news-release/mitochondria-are-the-canary-in-the-coal-mine-for-cellular-stress/
- Zheng Wu, Sebastian Oeck, A. Phillip West, Kailash C. Mangalhara, Alva G. Sainz, Laura E. Newman, Xiao-Ou Zhang, Lizhen Wu, Qin Yan, Marcus Bosenberg, Yanfeng Liu, Parker L. Sulkowski, Victoria Tripple, Susan M. Kaech, Peter M. Glazer, Gerald S. Shadel. Mitochondrial DNA stress signalling protects the nuclear genome. Nature Metabolism, 2019; 1 (12): 1209 https://www.nature.com/articles/s42255-019-0150-8
